單克隆抗體 （mAb）

單克隆抗體 (mAb) 是當(dāng)今最成功的一類生物藥，在過去的 20 年里，這類療法發(fā)展迅速，如今有數(shù)百種 mAb 處于臨床開發(fā)階段，并且有眾多的單克隆抗體產(chǎn)品已獲準用于多種適應(yīng)癥，包括腫瘤、自身免疫性疾病以及罕見病適應(yīng)癥。雖然高特異性靶向細胞表面靶點的能力一直是 mAb 興起的背后原因，但另一個關(guān)鍵的推動因素是能夠快速開發(fā)穩(wěn)健的生產(chǎn)工藝，從而將 mAb 候選產(chǎn)品推進至臨床試驗和商業(yè)化，亦即，生產(chǎn) mAb 的簡便性和速度使這些候選產(chǎn)品能夠快速進入臨床試驗，并且這些工藝的可放大性和穩(wěn)健性極大地促進了大規(guī)模商業(yè)供應(yīng)。

蛋白質(zhì)生產(chǎn)工藝的開發(fā)需要考慮許多不同的因素，包括去除雜質(zhì)、穩(wěn)健性、可放大性以及針對大規(guī)模生產(chǎn)的原材料的現(xiàn)成可用性。不僅要考慮早期臨床供應(yīng)所需的規(guī)模，還要考慮工藝支持長期供應(yīng)需求和規(guī)?；哪芰ΑＲ虼?，利用完善的單元操作是開發(fā)生產(chǎn)工藝的一個關(guān)鍵方面。穩(wěn)健性、可放大性和可重復(fù)性等方面意味著生產(chǎn)工藝通常看起來與實驗室中用于純化少量蛋白質(zhì)的方法完全不同。工藝開發(fā)可能是一項耗時的活動，需要大量的實驗。因此，在可能的情況下，行業(yè)傾向于采用平臺方法。

從業(yè)務(wù)角度來看，平臺方法具有明顯的優(yōu)勢。臨床速度通常是公司成功的關(guān)鍵決定因素。 mAb 平臺可在不到一年的時間內(nèi)實現(xiàn)從基因到 IND 的進展，這與需要長達 2 年的開發(fā)工作的分子相比，是一個重大改進。這種減少的實驗也意味著開發(fā)成本的降低。平臺化工藝的可預(yù)測性使生產(chǎn)和質(zhì)量控制等部門能夠采用一組模板化的文檔，這也減少了在生產(chǎn)和放行檢測上花費的時間和資源。 mAb 工藝平臺使從臨床開發(fā)開始一直到產(chǎn)品商業(yè)化的高產(chǎn)、穩(wěn)健的生產(chǎn)工藝得以實施。平臺方法的一致性和可預(yù)測性極大地促進了此類療法的發(fā)展。

mAb 療法特別適合平臺方法的應(yīng)用。使用完善的哺乳動物細胞培養(yǎng)表達系統(tǒng)能夠以非?？焖俸湍０寤姆绞綖?mAb 開發(fā)穩(wěn)定的細胞系。一些表達載體已經(jīng)專門針對 mAb 生產(chǎn)進行了優(yōu)化，同時，行業(yè)也已經(jīng)為 mAb 開發(fā)了穩(wěn)健的補料分批細胞培養(yǎng)工藝，其中一些已經(jīng)擴展到大規(guī)模生產(chǎn)，并進行了廣泛的表征，從而可以很好地了解影響這些工藝過程的操作參數(shù)。細胞系開發(fā)和上游細胞培養(yǎng)工藝非常適合模板化方法。對于大多數(shù)蛋白質(zhì)來說，最大的差異在于下游純化工藝的形式，必須根據(jù)每種蛋白質(zhì)的特性以及關(guān)鍵雜質(zhì)的特性為每種蛋白質(zhì)定制。 mAb 的 Fc 區(qū)可以非常特異性地結(jié)合固定化Protein A，后者是金黃色葡萄球菌的細胞壁成分。 Protein A 親和層析已被證明廣泛適用于 mAb，并且可以實現(xiàn) >95% 的純度。Protein A 層析后的主要挑戰(zhàn)是去除殘留的宿主細胞蛋白雜質(zhì)、高分子量聚體、DNA以及污染性病毒。

許多因素正在推動傳統(tǒng)生物制藥生產(chǎn)的變革，包括生物仿制藥的興起、全球化生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建、新一代抗體結(jié)構(gòu)的開發(fā)（如雙特異性抗體、Fc融合蛋白以及抗體偶聯(lián)藥物（ADC））、通過灌流等技術(shù)實現(xiàn)的不斷提高的上游滴度、新的下游工藝技術(shù)的開發(fā)以及一次性使用技術(shù)越來越廣泛的采用，而且生產(chǎn)成本越來越成為人們關(guān)注的焦點，具有生產(chǎn)能力的公司正在尋求更有效地利用現(xiàn)有工廠，或在建設(shè)新工廠時將降本增效的宗旨納入其中。